謝正偉團隊研發了一種基于基因指紋和深度學習的藥效預測新系統

2021年6月17日,北京大學謝正偉團隊與合作者在Nature Biotechnology(影響因子36.6)在線發表了題目為“Prediction of drug efficacy from transcriptional profiles with deep learning”的研究論文,揭示了一種基于基因指紋和深度學習的藥效預測系統(DLEPS,中文名靈素系統)在預測化合物治療疾病方面的應用。

在該研究中,研究人員首先構建了一個神經網絡,使用SMILES化學編碼作為輸入,以匹配L1000數據中測量的轉錄組變化,然后使用疾病相關基因指紋來反映特定疾病的“內在痕跡”,從而評估出化合物對疾病的潛在療效。研究人員將這種方法和模型稱為基于深度學習和基因指紋的藥效預測系統。在預測基因表達變化部分,系統可以準確的預測新分子對轉錄組造成的影響,在訓練集和測試集中,預測的表達譜變化和實驗表達譜變化的平均相關性分別為0.90和0.74。

研究人員針對商用小分子數據庫(包括FDA批準藥物、天然產物、臨床數據庫)預測了治療三種疾病(肥胖、高尿酸血癥、非酒精性脂肪肝炎)的化合物。結果表明,對于肥胖,研究人員發現三種靈素系統預測化合物可降低小鼠的脂肪含量、誘導褐變基因(白色脂肪組織變成棕色脂肪組織)表達上調、減輕了小鼠的體重,達到了減肥的目的。對于高尿酸血癥,靈素系統成功預測了天然產物紫蘇烯,其可降低血清尿酸能力上優于四種陽性藥物,還具有抗炎和抗纖維化的優勢。對于非酒精性脂肪肝炎,研究人員發現三種MEK-ERK信號通路抑制劑可緩解非酒精性脂肪肝炎相關的肝臟病理,也是首次揭示了MEK-ERK通路在非酒精性脂肪肝炎中的重要作用。


?綜上所述,靈素系統可成功應用于篩選治療肥胖、高尿酸血癥和NASH的化合物,總體準確率超過50%。且靈素系統可克服傳統藥物開發的困難,不依賴于疾病的靶點信息,僅基于基因指紋就可預測高度多樣化和復雜疾病的候選分子。除在篩選疾病候選小分子方面的作用外,該研究還表明靈素系統在發現疾病致病機制以及疾病致病靶蛋白方面的潛力。隨著組學的發展應用,大多數疾病,包括年齡依賴疾病、代謝紊亂和癌癥,都有明確的基因標記,這為靈素系統應用于其它疾病提供了基礎。值得關注的是,靈素系統對于尚無明確治療靶點的疾病或會帶來意想不到的療效,有望成為制藥行業的有利工具,為復雜疾病患者帶來福音。

?該研究論文投稿至Nature Biotechnology后得到了三位審稿人的高度評價。他們認為這是“一個高度原創的策略”,“是第一個用神經網絡連接化合物結構和基因表達譜的報道”。論文中涉及的小分子-神經網絡-基因表達變化-藥效的算法框架已經申請國內外專利。

北京大學國際癌癥研究院謝正偉副研究員,基礎醫學院鄭瑞茂研究員,第一醫院/國際癌癥研究院張寧教授,基礎醫學院周虹副教授為該論文的共同通訊作者。北京大學國際癌癥研究院/基礎醫學院碩士朱杰、郭冰冰,副主任技師王昕,億藥科技成員王靖翔、高明景為論文的共同第一作者。研究得到了國家重點研究計劃合成生物學專項、國家自然科學基金、北京市自然科學基金的支持。

原文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41587-021-00946-z

(北京大學國際癌癥研究院)


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